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Stoppschalter für Lymphdrüsenkrebs

In vielen elektrischen Geräten sind Schutzschalter eingebaut, die automatisch abschalten, bevor die Geräte zum Beispiel überhitzen. Auch Körperzellen besitzen solche „Not-Aus“-Funktionen. Sie sorgen dafür, dass eine defekte Zelle nicht zu einer unkontrolliert wachsenden Tumorzelle wird. Ein Team der Technischen Universität München (TUM) hat jetzt einen solchen Ausschalter in Immunzellen, den T-Zellen, entdeckt. Die Ergebnisse lassen sich in Zukunft für neue Therapien gegen Lymphdrüsenkrebs, den T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, nutzen, die durch fehlerhafte Immunzellen ausgelöst werden.

 

Normalerweise sind T-Zellen im Körper unter anderem dafür verantwortlich, dass entstehende Krebszellen sofort erkannt und abgetötet werden. Problematisch wird es aber, wenn eine T-Zelle selbst Fehler in ihrem Erbgut, der DNA, entwickelt. Betrifft das Bereiche, die für das Zellwachstum verantwortlich sind, so genannte Onkogene, kann die T-Zelle selbst zu einer unkontrolliert wachsenden Tumorzelle werden. Zusätzlich fällt sie dann als ein wichtiger Teil des körpereigenen Abwehrsystems gegen Krebs aus.

Genau das geschieht bei den T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen. Diese aggressive Form von Lymphdrüsenkrebs hat sehr schlechte Heilungschancen und betrifft in Deutschland etwa eine von 100.000 Personen. Prof. Jürgen Ruland, Direktor des Instituts für Klinische Chemie der TUM und „Principal Investigator“ am Zentralinstitut für Translationale Krebsforschung der TUM (TranslaTUM) und am Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), versucht mit seinem Team die molekularen Mechanismen dieses Krebses genau zu verstehen, um ihn so besser zu bekämpfen.

 

PD-1 als Stoppschalter für Tumorbildung

In ihrer neuen Studie, die jetzt in „Nature“ veröffentlicht wurde, gelang den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern ein wichtiger Schritt: Sie konnten zeigen, dass auch die fehlerhaften T-Zellen einen Not-Ausschalter, einen so genannten Tumorsuppressor haben. Sie fanden heraus, dass das Protein PD-1 defekte T-Zellen frühzeitig abschalten kann und so verhindert, dass sie zu Tumorzellen werden. Die Forscherinnen und Forscher entdeckten diese Funktion von PD-1 zuerst in einem Mausmodell für T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome und konnten auch den Mechanismus aufklären: PD-1 wird durch Fehler in Genen für das Zellwachstum, so genannten Onkogenen, aktiviert und unterdrückt dann die Wirkung dieser Gene mit Hilfe zusätzlicher Proteine. Es verhindert so als Schutzschalter ein unkontrolliertes Wachstum der defekten T-Zelle.

 

Tumoranalyse hilft bei Therapieentscheidung

Die Wissenschaftler konnten daraufhin auch die Frage klären, warum trotz dieser Schutzfunktion viele T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome so aggressiv sind. Sie untersuchten genetische Datensätze von 150 Patientinnen und Patienten. „Durch unsere vorherigen Ergebnisse haben wir gezielt PD-1 unter die Lupe genommen. In einzelnen Gruppen hatten mehr als 30 % der Patientinnen und Patienten Veränderungen in den Regionen des Erbguts, die die Herstellung von PD-1 störten. Das hat für den Tumor fatale Folgen – PD-1 als ‚Not-Aus‘ funktioniert bei ihnen nicht mehr. Die kranken T-Zellen können sich unkontrolliert vermehren.“, erklärt Tim Wartewig, Erstautor der Studie.

„Solchen Menschen könnten Medikamente helfen, die einen Ausfall des PD-1-Signals wiederaufheben und damit die Tumorzellen zerstören. Medikamente dieser Art gibt es bereits für andere Krebsformen – ein Einsatz bei T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen sollte aus unserer Sicht überdacht werden.“, sagt Jürgen Ruland. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler empfehlen deshalb, individuelle Unterschiede der Tumore zu untersuchen und erst dann zu entscheiden, welches Medikament verabreicht wird.

 

Originalpublikation

T. Wartewig, Z. Kurgyis, S. Keppler, K. Pechloff, E. Hameister, R. Öllinger, R. Maresch, T. Buch, K. Steiger, C. Winter, R. Rad und J. Ruland, PD-1 is a haploinsufficient suppressor of T cell lymphomagenesis, Nature, November 2017. DOI: 10.1038/nature24649

 

Kontakt

Prof. Dr. Jürgen Ruland
Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie
Tel: +49 89 4140 4751
E-Mail

Prostatakrebs: Bluttest sagt Tumorresistenz vorher

Wenn Bakterien resistent werden, können Antibiotika nicht mehr gegen sie wirken. Auch Tumorzellen können sich so verändern, dass bestimmte Medikamente nicht mehr helfen. Für Krebspatienten und behandelnde Ärzte ist es deshalb wichtig, schon früh zu wissen, ob eine Therapie noch anschlägt oder nicht. Mit ihrem neuen Bluttest können Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) jetzt für schwerkranke Prostatakrebs-Patienten diese Vorhersage treffen.

 

Neues Verfahren gibt Hinweis auf Therapieerfolg

Tumorzellen bei Prostatakrebs brauchen zum Wachsen das Hormon Testosteron. Sie haben dazu einen Rezeptor, an den das Hormon bindet und der dann der Zelle das Signal zum Wachsen und Teilen gibt. Ist ein Tumor groß und beginnt sich bereits im Körper auszubreiten, setzen Medikamente deshalb an diesem Punkt an: sie blockieren entweder den Rezeptor, so dass Testosteron nicht mehr binden kann oder sie hemmen die Testosteronbildung im Körper. Zwei der am häufigsten eingesetzten Medikamente sind Abirateron und Enzalutamid.

 

Auf der Suche nach resistenten Tumorzellen

Manche Tumorzellen aber entwickeln Resistenzen und wachsen trotz Therapie weiter. Der Grund hierfür ist, dass sich die Struktur des Rezeptors verändert hat: Die neue Variante gibt auch ohne Testosteron kontinuierlich das Signal zur Zellteilung. Der am häufigsten vorkommende so veränderte Rezeptor heißt AR-V7. „Wenn wir vorher wissen, ob ein Tumor Zellen mit diesem Rezeptor entwickelt hat, können wir frühzeitig individuell beraten – das kann schwerkranken Patienten eine unwirksame Therapie ersparen.“, erklärt Privat-Dozent Dr. Matthias Heck, Ko-Leiter der Studie und Facharzt für Urologie am Klinikum rechts der Isar der TUM.

Sein Team hat mit Kolleginnen und Kollegen um Dr. Dr. Christof Winter, Arzt und Bioinformatiker und Leiter der Arbeitsgruppe „Liquid Profiling und Bioinformatik“ am Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie der TUM, einen neuen Bluttest entwickelt. Dieser kann den veränderten Rezeptor AR-V7 frühzeitig, zuverlässig und günstig messen und so erkennen, ob der Tumor resistent gegen Abirateron und Enzalutamid ist. Bisherige Tests suchen nach Tumorzellen im Blut, indem sie bestimmte Oberflächenstrukturen auf den Zellen erkennen. Das ist zeitaufwändig und teuer, da spezielle Geräte notwendig sind. Fehlen den Zellen zudem die Oberflächenstrukturen, nach denen gesucht wird, findet der Test sie nicht.

 

Weitere Untersuchungen notwendig

„Wir konnten damit zeigen, dass wir eine zuverlässige Vorhersage treffen können, ob eine Resistenz gegenüber Abirateron oder Enzalutamid besteht“, erklärt Christof Winter. Im nächsten Schritt soll das Verfahren noch weiter verbessert und an einer größeren Patientengruppe mit bestehenden Tests verglichen werden. Damit wollen die Forscherinnen und Forscher klären, ob das Verfahren in der Zukunft als Routineuntersuchung einsetzbar ist.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) durchgeführt. Christof Winter und Silvia Thöne gehören zu den Experten, die im DKTK die Weiterentwicklung von Flüssigbiopsien mit den onkologischen Spitzenzentren in Deutschland vorantreiben.

 

Originalpublikation

A. K. Seitz, S. Thöne, A. Bietenbeck, R. Nawroth, R. Tauber, M. Thalgott, S. Schmid, R. Secci, M. Retz, J. E. Gschwend, J. Ruland, C. Winter, M. M. Heck, AR-V7 in peripheral whole blood of castration-resistant prostate cancer patients: association with treatment-specific outcome under abiraterone and enzalutamide, European Urology, August 2017, DOI: 10.1016/j.eururo.2017.07.024
http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(17)30653-X/fulltext

 

Kontakt

PD Dr. med. Matthias M. Heck
Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Klinik für Urologie
Tel: +49 89 4140 2520
E-Mail

 

Dr. med. Dr. rer. nat. Christof Winter
Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie
Tel: +49 89 4140 4765
E-Mail